Cuando no puedes respirar, ¡no puedes gritar! Un equipo de filmación de documentales encabezado por el antropólogo Steve Cale (Eric Stoltz) y la directora Terri Flores (Jennifer Lopez) viaja por el río Amazonas en busca de una misteriosa tribu indígena. En su viaje salvan a un hombre, Paul Sarone (Jon Voight), de un barco que se hunde. Él se ofrece a ayudarles en su búsqueda de la tribu, pero en realidad es un cazador de serpientes que busca a la legendaria serpiente Anaconda. Cuando un accidente deja a Cale inconsciente, Sarone toma el control del barco, dejando al resto de la tripulación en grave peligro.